以上标志物在诊断肝损伤方面具有敏感性

原标题:陈成伟教授:药物性肝损伤的热点与难点

导读

药物性肝损伤(DILI)是指在药物使用过程中,因药物本身及其代谢产物所导致的肝脏损伤,是最常见和严重的药物不良反应。鉴于CHB、CHC的可控和可治愈性,DILI现为最常见急性肝损原因。

一、热点问题

01

新生物标志物

miRNA-122、miRNA-192、CK-18、高迁移率族蛋白B1、线粒体DNA及其降解片段、谷氨酸脱氢酶等,以上标志物在诊断肝损伤方面具有敏感性,但均缺乏特异性,所以尚不能用于临床DILI的诊断。

02

DILI的ALT诊断阈值

2011年国际严重不良反应协会将DILI生化学判断标准调整为出现以下任一情况:①ALT≥5×ULN;②ALT≥
3×ULN,且TBil≥2×ULN;③ALP≥2×ULN,特别是伴有5′-NT或GGT升高(以排除骨病)。其目的是区分可自行完全恢复的自限性轻度肝损伤(“适应”)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等其他病理生理因素引起的ALT轻度升高,同时也有助于避免不必要的停药,对治疗决策更具参考价值。

我国一项回顾性调查表明,临床诊断且符合Roussel
Uclaf因果关系评估法(RUCAM)的ALT>5×ULN者仅为46.76%,而<5×ULN者为51.0%。因此还是要根据临床、参考RUCAM,用排除法来诊断。提高的阈值对考虑是否停药可能更有意义。

03

DILI的临床分类

①固有型DILI和特异质型DILI
(免疫特异质和遗传特异质):

是基于发病机制的分型。固有型DILI具有可预测性,与药物剂量密切相关,潜伏期短,个体差异不显著。固有型DILI已相对少见,除非收益明显大于风险的药物,才能批准上市。特异质型(IDILI)具有不可预测性,现临床上较为常见,个体差异显著,与药物剂量常无相关性,动物实验难以复制,临床表现多样化。

②急性DILI和慢性DILI:

是基于病程的分型。慢性DILI通常是指发病6个月后,血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上,急性DILI占绝大多数,其中8%~19%可发展为慢性。

③肝细胞型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型DILI

肝血管损伤型DILI,靶细胞为肝窦、肝小静脉、肝静脉主干和门静脉等内皮细胞,临床类型包括SOS/VOD、紫癜性肝病(PH)、BCS、可引起特发性门静脉高压症(IPH)的肝汇管区硬化和门静脉栓塞.肝脏结节性再生性增生(NRH)等。

04

常见病理变化

肝、胆管上皮,肝窦和肝内静脉系内皮细胞均可为靶细胞,几乎涵盖全部肝脏病理改变。大多数仅有个案报告和有限的肝穿刺活检资料,所以应结合临床表现和用药史评估,并同时描述肝损伤的类型和程度,才能对临床有更好的参考。

肝活检指证:(1)经临床和实验室检查仍不能确诊DILI,尤其是AIH仍不能排除时(2)停可疑药物,肝生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化等其迹象(3)停用可疑药物1-3个月,肝生化指标未降至峰值的50%或更低(4)怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时(5)长期使用某些可能导致肝纤维化的药物,如甲氨蝶呤等。

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辅助诊断量表

目前在无特异性诊断标志物的情况下,DILI的诊断还主要依靠临床详细的病史和认真的分析和逻辑推理,即明确的用药史(先用药后发病)、肝细胞损伤和(或)胆汁淤积的生化特征、停药后肝损伤减轻(但胆汁淤积型损伤可能恢复较慢)、排除其他病因,必要时进行肝活组织检查以助诊断。DILI的诊断评估量表国际上多采用RUCAM,曾试图有过多种简化和改良评估法,但实践证明,RUCAM仍是当前设计最合理.要素最全面.操作最方便.诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。

当前我国的临床DILI文献中,诊断标准非常混乱,使经验无从比较和推广。应统一标准和认识。RUCAM量表的优点是:①不受年龄、性别、种族影响,可重复性相对好;②参数全面合理客观,半定量构架完整,适合非肝病专业医生;③敏感性和特异性分别达86%和89%;④阳性.阴性预测值分别为93%和78%;⑤已广泛应用在文献和可能引起肝损伤药物调控决策中。其缺点是可信度.重复性不够理想(可信度系数仅为0.51),因此不宜作为DILI的唯一诊断工具,要仔细追溯病史。

二、难点问题

01

特异质含义及其耐受性、适应性和易感性

Zimmerman将特异质定义为:宿主相关性,而非药物特性或剂量,即宿主对接受药物非常规应答。特异质不常见于大多数人,但未必“罕见”。
如约10%患者在首次服用异烟肼会出现ALT升高,但“大多数”能适应并耐(除0.1%~0.2%外)。目前不能预测会发生在哪些人。了解肝脏对药物毒性的耐受(治疗期间未出现肝损伤的生化学证据).适应(治疗期间出现肝损伤生化学证据,但继续用药后恢复正常)与易感性(药物治疗过程或停药后出现DILI,且不能呈现适应性缓解),对我们了解药物性肝损伤发生的机理和治疗,具有非常大的意义。

02

鉴别诊断-自身免疫性肝炎

DILI的诊断必须要有药物使用史,免疫反应参与其发病。DILI临床上主要以急性起病为主,无特异性,外周血嗜酸性粒细胞增高并不常见,但可作为药物敏感的重要判断指标。AIH诊断主要依临床表现:常慢性起病,约有10%急性起病,甚至爆发起病,
自身抗体阳性,IgG的增高,有病理学特征(界面性肝炎、浆细胞浸润、玫瑰花结及淋巴细胞穿入现象,铜/细胞角蛋白7染色)。AIH其确定诊断主要依靠AIH诊断积分系统,目前首推2008年简化积分标准;
不 能确定时,用1999年标准,避免漏诊。

DILI可出现ANA阳性,但通常滴度较低,随停药,肝生化改善,自身抗体可消失;AIH自身抗体通呈高滴度,病情改善消失可能性较小。AIH及DILI中均可出现IgG增高,但DILI中IgG增高多呈轻度,并随着药物的停用而恢复正常。

肝内炎症AIH较DILI更重,常伴有肝纤维化的发生;而肝细胞胆汁淤积及门管区中性粒细胞浸润更多见于DILI。AIH治疗主要为激素联合免疫抑制剂,疗程需3年以上或获生化缓解后维持2年。AIDILI与AIH鉴别困难时,可使用激素观察应答,DILI对激素应答更快,需剂量也较小,最重要是停用激素不会出现病情反复,而AIH停用激素会出现病情反复。

03

重视中草药所致的DILI

中草药和膳食补充剂(herbals and dietary
supplements,HDS)是欧美常用的概念,主要包括以下3类:①天然草本或植物类补充剂及其制剂;②维生素.矿物质.氨基酸和蛋白质等食品补充剂;③含有蛋白同化甾类、能增强体能和健美效果的补充剂。中草药及其制剂多可归属于第1类。由于HDS不需按正规药品进行严格的药效学和毒理学评估,能规避正规药品的各种审批、调控和限制,且不需处方即可获得,虽禁止声称对具体疾病有疗效,但允许有关改善精力.有益身心健康、保健、性享受及控制体质量等非特异性功能的描述,因此对人群产生明显的心理暗示效应而被广泛应用。

国内外普遍报道,HDS引起的DILI发病率明显上升。应深入研究DILI的发病机制,所有药物(包括HDS和西药)进入体内都需要经过肝脏的代谢。在3个相的药物代谢过程中,任何一相代谢酶基因发生突变导致酶的功能发生改变就可能导致肝损伤。DILI先驱Zimmerman非常明确地将特异质定义为宿主相关性,而非暴露于某种药物特性或剂量,即特异质与宿主对接受药物非常规应答相关。此外,HDS尚且有适应性和免疫耐受性问题,一些中草药尚有加工和产地的重金属污染问题。

无论中西药都可引起特异质性DILI,何首乌和土三七等引起较高概率的严重肝损伤是不争事实。重视中草药引起的肝损伤,与评价中草药的地位毫无关系,也正是为了更好地应用中草药。从发病机制来了解中草药引起肝损伤原因,从而预防或减少DILI的发生,这不但是对传统中医药真正的爱护和最好的保护,也对推动DILI的防治非常重要。

04

治疗

DILI的基本治疗原则是:①及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;④急性肝衰竭(ALF)/亚急性肝衰竭(SALF)等重症患者必要时可考虑行紧急肝移植。

多数情况下仅有血清ALT或AST轻度升高而无症状者,并非立即停药的指征;但超过200
U/L或出现TBil和(或)INR升高等肝脏明显受损的情况时,应立即停药。

FDA曾制定了药物临床试验中出现DILI的停药原则。出现下列情况之一应考虑停用肝损伤药物:①血清ALT或AST>8×ULN;②ALT或AST>5×ULN,持续2周;③ALT或AST>3×ULN,且TBil>2×ULN或INR>1.5;④ALT或AST>3×ULN,且伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞增多(>5%)。上述停药原则的适用对象为参加药物临床试验的受试者,后者有严格的入排标准,因此在临床实践中仅供参考。

肾上腺糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究,故应严格掌握治疗适应证,在充分权衡利弊和知情同意的基础上,可试用激素治疗。

应当指出,基于大样本统计的分析表明,预防性给予保肝药物并未有效预防DILI的发生。因此,在临床实践中应坚持合理用药、减少不必要的药物种类。对出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的ALF/SALF,以及失代偿性肝硬化,应考虑肝移植。

最后,陈成伟教授总结道:

1.临床DILI多是在推荐剂量下发生的个体对药物或其代谢产物的特异质性反应(IDILI),与宿主对接受药物非常规应答相关。

2.DILI的诊断必须要有药物使用史,除非发现某种有明确诊断意义的标志物,
RUCAM仍是当前可操作性和认可度最高的辅助DILI诊断工具。

3.AIH确定诊断主要依靠临床表现和AIH诊断积分系统,目前首推2008年简化积分标准;不能够确定时,用1999年标准,避免漏诊。

4.当前无证据表明药物能预防,治疗遵循指南。

5.建立我国乃至国际大数据,对RUCAM加以改进,甚或研发一种更为客观、明确、量化、高效、可重复性好、便捷、能网络化和计算机化的标准化DILI诊断工具。

来源:临床肝胆病杂志返回搜狐,查看更多

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