病例摘要

原标题:一起学病例 | 纤维样肾小球病

作者简介

宋岩教授,解放军总医院第一附属医院肾内科主任医师、肾内科副主任,长期从事肾脏病的临床诊治及研究工作,在原发性及继发性肾脏病的诊治方面拥有丰富经验,擅长肾脏病理诊断及透析血管通路工作。中国医师协会肾内科医师分会全国委员、世界华人肾脏医师协会委员、中国药理学会药源性疾病委员会常委、中国药理学会药源性肾病分会副主任委员、北京康复医学会肾病分会理事、中国中药协会肾病中药发展研究委员会委员。

病例摘要

女性,62岁,因「肾功能异常1年余,尿频2月」于2018-1-8入院。

近2月出现尿频,夜间3-4次,查Scr 123~136 umol/L、UA 475
umol/L,尿常规:PRO 2+、RBC 4-6/HP。

入院查体BP 120/80mmHg。无贫血貌,双下肢无浮肿。

实验室检查 尿常规PRO 2+、RBC 4-6/HP、尿潜血
1+、尿蛋白定量1.39g/24h,禁水12小时尿渗透压568mOsm。血ALB 42.4g/L、Scr
110 umol/L、补体C3 1.27g/L、C4
0.44g/L。ANA、ds-DNA、ANCA、抗GBM抗体及冷球蛋白阴性、MPO-ANCA
4.74,IgA、IgG、IgM正常,ASO 41.7IU/mL、RF
8.9IU/ml。乙肝、丙肝及HIV阴性。血及尿免疫固定电泳正常,轻链及比值正常。

影像学检查超声:脂肪肝,双肾慢性肾实质损害。心超:心内结构未见明显异常,左室舒张早期充盈速率减低,左心收缩功能未见异常。肾GFR
42.09ml/min。

既往史

2016-9-20 ALB 36g/L、GLU 5.7 mmol/L、Cr 86.0 umol/L。

2016-12-24 Scr 92.0 umol/L。

很明显,患者具有肾穿刺活检的指征,于2018-01-15日行肾穿。

接下来,我们来看看这个特殊病例的病理表现:

光镜

13个肾小球,2个球性硬化,2个缺血性硬化,4个节段性硬化伴球囊粘连,2个纤维性新月体,4个小纤维性新月体,1个小细胞纤维性新月体形成,余小球系膜细胞和基质轻度弥漫性增生,系膜基质增生显著;肾间质多灶状淋巴、单核细胞浸润伴纤维化,小动脉管壁增厚伴玻璃样变,管腔轻度狭窄;肾小管上皮空泡、颗粒变性,伴小管萎缩,部分小管代偿性扩张,可见蛋白管型。

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系膜基质增生明显,局灶性加重,呈系膜结节性硬化,也可能会分到节段性硬化里。

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节段性系膜基质增生,小纤维性新月体。

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纤维性新月体,系膜细胞和基质轻度增生,系膜基质增生明显,有节段性硬化。间质灶状淋巴单核细胞浸润。

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小球基底膜弥漫性增厚缺血皱缩,缺血性硬化。

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上边的小球有节段性硬化,另可见小纤维性新月体,间质灶状淋巴单核细胞浸润。下面两个肾小球节段性硬化。

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蛋白管型,小管基底膜增厚。

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Masson染色系膜基质节段性增生,系膜细胞增生不明显,可见小纤维性新月体。

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纤维性新月体,小球节段性硬化。

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系膜细胞和基质弥漫性增生,可见小纤维性新月体,小球大部分硬化。间质炎细胞浸润,肾小管损伤,上皮细胞刷毛缘消失。

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蛋白管型,间质水肿,但间质中可见纤维样物质沉积,和间质纤维化不同,间质纤维化病变更均一。

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节段性硬化的小球,系膜基质增生。

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小管刷毛缘消失。

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20倍低倍镜下可见间质炎细胞浸润和小管空泡变性刷毛缘消失。

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小纤维性新月体,肾小球系膜基质增生明显,系膜细胞增生不明显,小动脉管壁增厚。

免疫荧光

可见4个肾小球,

IgG +、IgM 3+、C3 2+、Fin 2+,系膜区团块样沉积,IgA阴性。

刚果红染色阴性。

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刚果红染色阴性,有球囊粘连。

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刚果红染色阴性。

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IgM 3+,系膜区及血管袢沉积。

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IgG 1+,系膜区及毛细血管袢颗粒沉积。

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C3 2+,系膜区及毛细血管袢沉积。

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Fin 2+,系膜区、节段性毛细血管袢颗粒沉积。

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IgA阴性。

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光镜诊断

结合临床及荧光,符合局灶节段性硬化性症样病变伴亚急性肾小管间质肾病及缺血性肾损害,待电镜进一步检查。

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事实上,对于大部分医生来说,已经觉得诊断基本明确,下一步开始考虑治疗方案的选择了。但是,这个病例给我们一个很重要的提示就是,电镜的结果一定要重视!那么这个患者的电镜又带给我们什么惊喜呢?我们接着往下看!

电镜

肾小球系膜细胞和基质轻至中度增生,基底膜节段性增厚、节段性内疏松层增宽,系膜区、节段性基底膜内及上皮下可见直径13~14nm的粗纤维结构分布,上皮足突节段性融合。

肾小管上皮细胞溶酶体增多、部分萎缩。

肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。

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基底膜节段性增厚伴纤维样结构分布、节段性内疏松层增宽,系膜区、节段性基底膜内及上皮下可见直径13nm
~ 14nm的粗纤维结构分布,上皮足突节段性融合。

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30K(3万倍),基底膜节段性增厚,纤维丝样物质沉积于基膜内、上皮下、系膜区,足突节段性融合。

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30K(3万倍),基底膜节段性增厚,纤维丝样物质沉积于基膜内、上皮下、系膜区,足突节段性融合。

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40K(4万倍),系膜区的纤维丝样物质无规则沉积排列。

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5000倍(5K)

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3万倍(30K),系膜区可见纤维丝无规则沉积。

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电镜诊断

符合纤维样肾小球病伴肾小管间质损伤及缺血性肾损伤。

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治疗及随访预后

治疗:厄贝沙坦 150mg 2次/日。

随诊:2018-1-21 复查Hb 101g/L、PLT 298 10^9/L、BUN 10.70mmol/L、Scr
108umol/L、UA 447umol/L,RF 4.0IU/ml,尿蛋白定量 0.77g/24h。

讨论

纤维样肾小球病(FGP、FGN)和免疫触须样肾小球病(ITG)是指肾小球内存在类似淀粉样纤维丝样物质或者中空的微管样结构的纤维样物质,对淀粉样蛋白质染色阴性,一般不存在系统性疾病的一类肾小球疾病。近年认为FGP和ITG是原发性肾小球疾病中新的临床病理疾病,至今国内外报道FGP近200例,ITG20余例,约占肾活检病例的0.8%
~ 2.0%。

多数作者认为FGP和ITG患者临床特点有很多相似之处,发病机制也可能有相同之处,故而把两者视为同一疾病,但也有作者认为两者病理特征、尤其是超微结构的特征不一样,其某些临床特点及预后也有所不同,认为是不同的两个病。例如在实验室检查包括抗核抗体、RF、补体及血、尿蛋白电泳在大多数FGP和ITG患者无异常,部分患者的骨髓细胞学检查、直肠和肝活检也无异常发现,且绝大多数患者无系统性疾病,如糖尿病、冷球蛋白血症、异常蛋白血症及结缔组织病等,所以把FGP和ITG归类于原发性肾小球病。但有少数病例,特别是ITG患者可以合并恶性肿瘤如淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、浆细胞异常增生等,部分有自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等。

FGP和ITG患者发病年龄由10岁~80岁,发病高峰为40岁~60岁,男性多见,但也有文献报道女性稍多一些的。几乎所有患者都有蛋白尿,60%~70%达到肾病综合征范围,70%~80%有镜下血尿,半数以上有高血压,多数患者肾功能持续恶化,平均随访4年有50%发展到ESRD。少数接受治疗的患者资料显示对糖皮质激素、糖皮质激素+细胞毒(环磷酰胺)、糖皮质激素+血浆置换无效。

但FGP和ITG的病理尤其是超微病理上有明显不同。

纤维性肾小球病

光镜下最常见的类型是MPGN,其次是系膜增生(MSPGN)和弥漫性毛细血管内增生,有1/3病例光镜可见细胞纤维性新月体,且新月体多伴有弥漫性毛细血管增生。

有些病例可见类似于糖尿病肾病的表现,出现系膜基质的明显结节状扩张(K-W结节样病变)。

少数病例基底膜上可有钉突出现呈现膜性肾病样改变,提示存在基底膜对上皮下胶原纤维性沉积物的反应。

纤维丝样物质主要沉积于系膜区和毛细血管壁即基底膜内、也可分布于基底膜(GBM)的上皮细胞侧或内皮细胞侧,偶有沿肾小管基底膜和肾间质分布的。

多数研究显示纤维样肾小球病的纤维丝直径为15~25nm,北大一院报道为20.5+-0.16nm,约为淀粉样纤维丝直径的2倍(淀粉样纤维丝直径为7~15nm),呈无规则排列,纤维僵直伸向各方。

免疫荧光显示系膜区显著阳性,IgG及少量的C3呈颗粒样沉积于系膜区或沿肾小球基底膜即毛细血管壁节段性块状分布,偶见膜性分布,IgG亚型主要为IgG4,免疫组化证实k、λ轻链常并存,说明为多克隆。

免疫触须样肾小球病

光镜以系膜增生性肾炎(MSPGN)和膜增生性肾炎(MPGN)多见,偶有钉突,显示MN样病变,肾小管和肾间质显示和肾小球损伤相对应的萎缩和纤维化。

纤维丝则呈微管样平行排列,直径也较粗为30~50nm,也可呈紊乱排列或形成团块。

纤维样微管样物质常见沉积于系膜区、内皮下,有部分患者沉积于上皮下和基膜内。

沉积的IgG主要为IgG1、IgG2、IgG3,k及λ轻链常呈单克隆。约50%病例有IgA、IgM沉积,偶有C1q阳性报道,其他罕见报道。免疫组化及电镜证实IgG、C3、k及λ轻链主要沉积于肾小球系膜区及毛细血管壁,与纤维样物质沉积的部位的分布一致。对各种抗淀粉样蛋白的抗体均呈阴性反应,刚果红染色阴性。

可见FGP和ITG的纤维分布相似,光镜和免疫荧光的病理改变基本相似,但ITG的纤维粗呈中空的小管样结构,平行排列,直径较粗为30~50nm。而FGP的纤维丝较细,直径15~25nm,呈无规则排列。

除了病理之外,二者在临床上也有所差别。

FGP局限于肾脏,未见报道有肾外表现的,而ITG有报道有2/3病例出现单克隆性免疫沉积物,部分患者伴有造血系统(如淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等)、免疫球蛋白异常(如冷球蛋白血症)和自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征),有发病于继发性肾小球疾病的。

纤维样肾小球病与肾淀粉样变鉴别

肾淀粉样变刚果红染色阳性;

肾淀粉样变免疫荧光阴性,FGN多数免疫荧光呈IgG、C3阳性,且IgG多为系膜区及毛细血管襻颗粒样沉积,但有部分患者可以出现IgG沿基底膜线样沉积,这时需要注意与抗GBM抗体肾病鉴别,实际上是FGN而不是并抗GBM抗体肾病;

肾淀粉样变纤维丝直径7~15nm,FGN纤维丝直径15~25nm;

通过免疫组化用抗淀粉样物质(如AA、Ak、Aλ及AF)抗体加以鉴别;

受累脏器范围:FGN仅分布于肾小球,而淀粉样变除沉积于肾小球外,可出现于血管壁、肾小管基底膜及肾间质。此外淀粉样变往往呈现多系统损伤,心、肝、脾、皮肤多脏器可同时受累。

回到本病例,在下纤维样肾小球病诊断之前,需要进行鉴别诊断:

临床ANA和ds-DNA阴性,补体C3、C4、RF两次均正常,没有肾外临床症状,乙肝、丙肝、HIV阴性,HCV-RNA小于40IU/ml、HBV-DNA小于100IU/ml,均阴性,可以除外LN、冷球蛋白血症、肝炎病毒相关性肾炎及HIV感染引起的肾损害。

电镜观察到直径13~14nm的纤维丝,未见微管样结构,可以除外ITG及冷球蛋白。

本例免疫荧光阳性、刚果红染色阴性、无肾小球外如血管壁及肾小管基底膜沉积,虽然纤维丝直径13~14nm可见于淀粉样变和FGP,且淀粉样变和FGN的纤维丝直径大小有交叉,还是明确可以诊断为FGN。

FGP和ITG主要依靠电镜下超微结构的特殊微管或纤维丝样结构明确诊断,并应除外造成类似结构的其他疾病。

诊断思路及流程

1、电镜下肾小球内有中空微管样或纤维样结构的肾小球病-做刚果红染色:

2、刚果红染色阳性的-淀粉样变;

3、刚果红染色阴性-非淀粉样变-做免疫球蛋白荧光检查-阳性则为免疫球蛋白源性-进一步鉴别是冷球蛋白血症、SLE、FGP、ITG(ITG需要进一步明确是原发性还是继发性(淋巴瘤、高r球蛋白等);

4、免疫球蛋白荧光阴性-非免疫球蛋白源性-包括:糖尿病肾病、胶原III肾病、纤黏蛋白肾病。

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为了加深印象,我们再看看其他疾病具有类似表现的:

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这是一个IgAN病例的硬化的小球的电镜照片,可见硬化小球系膜区出现20nm的纤维丝,所以系膜区的纤维丝沉积没有特异性,纤维丝沉积的部位和排列情况更有意义(2图放大倍数分别为
10K、5K)。

总结

1、本例的系膜基质局灶性结节样增生亦可见于糖尿病肾病和淀粉样变性,诊断必须排除糖尿病肾病和淀粉样变性。患者无糖尿病史,刚果红染色阴性,可以除外淀粉样变性及糖肾。

2、系膜区无细胞增生的系膜基质明显增生,需除外其他少见疾病,和普通的系膜细胞和基质增生明显不同,需考虑到FGP和ITG。

3、FGP和ITG的电镜超微病理还是有明显不同,FGP为纤维丝样物质沉积,无规则排列,而ITG则为纤维样微管状结构样物质沉积,平行排列。电镜是诊断FGP和ITG的金标准。

4、纤维样肾小球病无肾外症状,而有近2/3的免疫触须样肾小球病(ITG)患者有单克隆免疫球蛋白沉积,部分免疫触须样肾小球病伴有造血系统疾病(慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤)和结缔组织病(SLE和干燥综合征),即ITG应注意除外继发性肾小球疾病。

5、目前认为FGP和ITG为原发性肾小球病。为淀粉样P物质沉积所致。

6、FGP和IT的研究尚少,还有很多问题不清楚。

澳门太阳集团2007网站,意犹未尽思考题

1、文献记载FGP和ITG的免疫荧光为IgG、C3沉积,少有IgA沉积,ITG少有C1q沉积,但这例为IgM和C3
2+、系膜区沉积,怎么解释?是否特异性?参与发病?有待进一步明确。

2、FGP和ITG的电镜超微病理上差别明显,而且ITG患者部分合并血液系统疾病(如淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等)和结缔组织病(如SLE、干燥综合征),有文献报道近2/3患者有单克隆免疫球蛋白血症,而FGP仅局限于肾脏没有全身其他器官损害,为什么书籍上把两者归类于一类原发性肾小球病?

欢迎大家在留言区参与讨论,分享一些自己阅读的文献及体会

Glomerular Disease Pathology in the Era
of Proteomics: From Pattern to Pathogenesis.J Am Soc Nephrol 29: 1-3,
2018.

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免疫触须样肾小球病(ITG)虽然非常罕见,在肾小球病中预后最差。

以往认为ITG是纤维样肾小球病(FGP也可以用FGN)是一类疾病,最早的理解是刚果红染色阴性的淀粉样结构沉积所致的原发性肾小球疾病,让肾脏病理学家困惑和迷惑。上个世纪90年代引起了广泛争论,到底IT是FGP的一个变种还是一个单独的疾病。从早期描述为刚果红阴性的淀粉样物质沉积于肾小球致病,显微镜(EM)与血液学上证明了FGP和ITG在胶原纤维的大小、形状和形态分布上电子显微镜下有明显的区别,ITG的恶性肿瘤后者更为常见。随着免疫触须样肾小球病的研究,明确了在FGP的纤维中含有免疫复合物而不是基质成分,但包括抗原(S)在免疫COM丛仍不清楚。在FGP的治疗上基本上是不成功的。

用激光捕获显微切割的序贯方法、其次是液相色谱-质谱联用评论方法,研究人员调查从福尔马林中分离肾小球内的蛋白质,肾活检石蜡包埋组织切片中这种蛋白质组分析方法发现肾淀粉样变性的新形式以及识别补体替代途径的独立成分,从活检显示肾小球系膜增殖性样GN,纤维样肾小球病的分类branoproliferative
GN是从基础底形态的一种诊断。

目前大多认为是两种不同疾病,但仍有争议。

DNAJB9 Is a Specific Immunohistochemical
Marker for Fibrillary Glomerulonephritis.Kidney International Reports
(2017) ,1-9.

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DNAJB9是肾小球肾炎的一种特异性免疫组化标记。DNAJB9免疫组化标志物的研究发现更加倾向两者是完全不同的疾病。

Fibrillary and immunotactoid
glomerulonephritis: Distinct entities with different clinical and
pathologic features.Kidney International, Vol. 63 (2003), pp.
1450-1461.

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感谢张志伟教授王素霞教授张旭老师汤绚丽老师在病理诊断上给予的支持,感谢参与讨论的各位专家和同道!

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一起学病例 | 伴有基底膜变薄的肾病综合征

编辑 | 徐德宇返回搜狐,查看更多

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