母亲使用激素避孕药似乎会增加儿童癌症风险

原标题:避孕药真的对孩子没有影响吗?不,会增加癌症风险

导读

电视剧常看到一个桥段,女主吃了避孕药还是意外怀孕了,然后跑去医院问医生,这样对宝宝有没有影响。电视剧里怎么回答的不记得了,学渣属性的小编记得妇产科老师似乎是这么讲的:“胎儿前三个月最危险,如果胎儿度过危险期,那么意味着这些对他(她)没有产生影响”。

9月6日刊登在the Lancet
Oncology的一项队列研究给出了不同的答案,母亲使用激素避孕药似乎会增加儿童癌症风险。

研究内容

在这项队列研究中,研究者追踪了1996~2014年间在丹麦登记的1 185
157名活产新生儿,并根据丹麦癌症登记确定其中被诊断为白血病的人群。

来自丹麦国家处方登记处的数据提供了母亲使用激素避孕药的信息,分类为:没有使用(从未在宝宝出生前使用过避孕药),以前用过(超过妊娠开始前3个月)和近期使用(怀孕前3个月内和孕期)。

主要终点是诊断的任何儿童白血病。次要终点是淋巴细胞白血病和非淋巴细胞白血病的诊断。研究者还分别计算了怀孕期间使用激素避孕药的风险评估。

研究结果

这1 185 157名活产儿童累积了11 114
290人-年的随访期(即中位随访9.3年),其中606名儿童被诊断为白血病(465例淋巴细胞白血病,141例非淋巴细胞白血病)。

近期使用任何类型的激素避孕药的女性所生的孩子患白血病的风险高于从未使用过避孕药的(HR
1.46,95%CI 1.09-1.96; p = 0.011
)。并且在怀孕期间暴露风险为1.78(0.95-3.31; p = 0.070)。

使用时间与淋巴细胞白血病风险之间没有关联,以前使用的HR为1.23(95%CI
0.97-1.57,p = 0.089),近期使用的HR为1.27(95%CI 0.90-1.80,p =
0.167)。而近期使用的非淋巴细胞白血病的HR为2.17(1.22-3.87; p =
0.008),在怀孕期间使用的非淋巴细胞白血病的HR为3.87(1.48-10.15; p =
0,006)。

临近怀孕期或孕期间激素避孕药暴露,可能导致每5 000名儿童中有1例白血病。

讨论

考虑到丹麦这种连避孕药都有详细登记的变态数据收集(此处无任何贬义),该研究中使用的队列具有强大的统计价值,并避免了病例对照中常见的回忆或选择偏倚。

之前的实验室研究表明,各种MLL重排(MLL-r)与急性淋巴细胞白血病和急性髓性白血病表型有关,主要是MLL-AF9基因融合(MLL-MLLT3)。MLL-AF9
/ MLLT3基因融合的发生率在早期急性白血病患者中约为28%。

不过即便丹麦的数据登记能够提供各种白血病的亚型分子谱信息,也还没有强大到登记了MLL-AF9数据。研究错过了分析MLL-r与母亲使用激素避孕药之间的关系,我们只能从潜在机制来证实这个问题。

研究已证明拓扑异构酶II抑制剂是MLL-r重排的主要驱动因素。
早期白血病和治疗相关的急性髓性白血病具有相同的MLL-r,在子宫和出生后的获得性及次级遗传打击中,外显子9和11.7之间发生断裂。拓扑异构酶II抑制剂包含多种自然来源,包括饮食(如类黄酮,槲皮素和染料木黄酮)、喹诺酮抗生素和雌二醇物质。

拓扑异构酶II的作用机制,已经在人细胞系和脐静脉内皮细胞中通过其暴露于槲皮素和雌激素验证。

Wright及其同事在TK6淋巴母细胞系中发现,10nM的雌二醇通过激活MLL内含子9中的胞苷脱氨酶介导机制来增强MLL转录和MLL-AF9
/
MLLT3的产生,这是DNA切割和重排的热点。此外,Biechonski及其同事证明,槲皮素可通过模拟母体血流循环系统传输到胎盘中。

这些临床前研究结果对我们理解研究中的关联有一定帮助。雌激素化合物(植物雌激素或雌激素代谢物)可能通过表观遗传变异或形成拓扑异构酶II抑制剂,导致基因重排和氧化性DNA损伤,影响胎儿造血干细胞并决定发生儿童白血病的风险。

不过,暴露于许多其他物质(如烟草、杀虫剂和传染病)也可能引发DNA损伤并诱导胎儿核苷酸变化,从而增加恶性肿瘤的风险。

小结

本队列研究结果表明,母体激素的使用会影响儿童髓性白血病发展。由于目前尚未确定儿童白血病的危险因素,本研究结果为未来儿童白血病的原因和预防研究提供了一个新的方向。

参考文献:

[1] Hargreave M, Mørch LS, Andersen KK, et al. Maternal use of
hormonal contraception and risk of childhood leukaemia: a nationwide,
population-based cohort study. The Lancet Oncology.
doi:10.1016/s1470-2045(18)30479-0

[2] Pombo-de-Oliveira, M. S. (2018). Maternal hormonal contraception
and childhood leukaemia. The Lancet Oncology.
doi:10.1016/s1470-2045(18)30509-6

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